Sena ist wie jedes andere schüchterne Kind, das mit der High School beginnt. Er versucht nur zu überleben. Ständig gemobbt, ist er es gewohnt, wegzulaufen. Das Überleben der High School wird viel schwieriger, nachdem Hiruma, Kapitän des American-Football-Teams der Schule, Zeuge der unglaublichen Beweglichkeit und Geschwindigkeit von Sena bei der Flucht vor einigen Mobbern ist. Hiruma 'Pläne, Sena zum Rücklauf seines Schulteams zu machen, The Devil Bat's, in der Hoffnung, dass es das Vermögen der Trupps vom Gespött der japanischen Highschool-Ligen zum Titelanwärter umkehren wird. Um seinen wertvollen Starspieler vor konkurrierenden Rekrutierern zu schützen, Er engagiert Sena als "Teamsekretär" und gibt ihm einen Visierhelm und den Spitznamen "Eyeshield 21", um seine Identität zu verbergen. Die Devil-Fledermäuse werden ihren Weg zum Christmas Bowl finden, einem jährlichen Turnier, an dem die besten Fußballmannschaften Japans teilnehmen , mit "Eyeshield 21" als Vorreiter. Werden sie den Christmas Bowl gewinnen können? Wird Sena in der Lage sein, sich von einem schüchternen, untergroßen Neuling zu einem All-Star-Spieler zu verwandeln? Setzen Sie Ihre Polster und Ihren Helm auf, um es herauszufinden!
Eyeshield 21 sollte ursprünglich in Nordamerika auf Toonami Jetstream und NFL Rush in Zusammenarbeit mit der National Football League gestreamt werden, aber der Plan scheiterte und der Anime debütierte nur auf Toonami Jetstream, der die Serie später fallen ließ. Es würde dann vollständig auf Crunchryroll verfügbar sein. Sentai Filmworks lizenzierte und veröffentlichte später die ersten 52 Folgen von 2010 bis 2011 auf DVD.