Die Welt von Yozakura Quartet ist eigentlich nicht eine, sondern zwei Welten: eine von Menschen und eine von Youkai. Obwohl Youkai größtenteils menschlich erscheint, kann er tierähnliche körperliche Merkmale sowie eine Reihe von besonderen Fähigkeiten aufweisen. Normalerweise sind Youkai auf ihre Welt beschränkt, aber einige haben ihren Weg in das Reich der Menschheit gefunden. Als Symbol des Friedens und als Brücke zwischen den beiden Reichen wurde eine Stadt innerhalb der Schutzbarriere von sieben magischen Bäumen errichtet, die auch als die sieben Säulen bekannt sind. Diese Stadt Sakurashin ist die Heimat von Menschen und Youkai, wobei der Frieden zwischen ihnen vom Hizumi Life Counseling Office aufrechterhalten wird. Der Direktor dieses Büros ist Akina Hiizumi, ein Teenager mit der ererbten Fähigkeit der Familie, „Tuning“ durchzuführen, was schädlich sein kann Youkai dauerhaft in ihre Welt zurück. Er wird von einer Gruppe von Mädchen unterstützt, darunter der 16-jährige Youkai-Bürgermeister der Stadt, Hime Yarizakura, der Ansager und ansässige Telepath ihrer Stadt, Ao Nanami, und Kotoha Isone, ein halber Youkai, der Objekte beschwören kann, indem er nur den Namen des Objekts angibt. Als neue Bewohner Es treten mysteriöse Ereignisse ein, und dieses Quartett von Beschützern und ihren engsten Freunden muss weiterhin die Stadt Sakurashin bewachen und das fragile Gleichgewicht des Friedens zwischen Menschen und Youkai aufrechterhalten.