Nach dem Tod seiner Eltern lebt Yuuto Amakawa ein ziemlich gewöhnliches Leben in der Stadt. Das einzige Problem, über das er sich während des Schulbesuchs neben Rinko, seinem Nachbarn, Sorgen machen muss, sind seine Katzenallergien. Das ändert sich an seinem sechzehnten Geburtstag, als ein Ayakashi - eine übernatürliche Kreatur - ihn wegen der Sünden seiner Vorfahren angreift. Glücklicherweise wird er von Himari, gerettet, einer mysteriösen Katzenfrau mit einem Schwert, die erklärt, dass Yuuto der Spross einer Familie von Dämonentötern ist, und sie ist da, um ihn jetzt zu beschützen, da der Zauber ihn vor dem Übernatürlichen verborgen hielt Kräfte der Welt haben ihre Macht verloren.Omamori Himari berichtet über den Umgang von Yuuto mit den verschiedenen Kräften der übernatürlichen Welt sowie über die wachsende Zahl von Frauen, die vor seiner Haustür auftauchen, jede mit ihren eigenen dunklen Wünschen. Wird sich Yuuto an seine neue "aufregende" Umgebung anpassen können? Oder wird der Geist seiner (Vorfahren) Vergangenheit ihn einholen?
Omamori Himari entnimmt den ersten fünf Bänden seines Ausgangsmaterials einige merkliche Abweichungen in Inhalt und Handlung, was zu einem anime-exklusiven Finale führt.