In ferner Zukunft wurde die Menschheit von riesigen Tieren, die als Klaxosaurier bekannt sind, fast ausgerottet und die überlebenden Menschen gezwungen, in massiven Festungsstädten namens Plantagen Zuflucht zu suchen. Die hier aufgezogenen Kinder werden darin geschult, Riesenmechas namens FranXX - die einzigen Waffen, von denen bekannt ist, dass sie gegen die Klaxosaurier wirksam sind - in Jungen-Mädchen-Paaren zu steuern. Diese Kinder, die ausschließlich zum Steuern dieser Maschinen gezüchtet wurden, kennen die Außenwelt nicht und können ihre Existenz nur durch die Verteidigung ihrer Rasse beweisen. Hiro, ein aufstrebender FranXX-Pilot, hat seine Motivation und sein Selbstvertrauen verloren, nachdem er einen Eignungstest nicht bestanden hat. Hiro überspringt seine Abschlussfeier und zieht sich an einen Waldsee zurück, wo er auf ein mysteriöses Mädchen trifft, dessen Hörner aus ihrem Kopf wachsen. Sie stellt sich unter ihrem Codenamen Zero Two, vor, der bekanntermaßen einem berüchtigten FranXX-Piloten namens "Partner Killer" gehört. Bevor Hiro die Begegnung verdauen kann, wird die Plantage von einem plötzlichen Klaxosaurier-Angriff erschüttert. Zero Two greift die Kreatur in ihrem FranXX an, wird jedoch im Gefecht schwer beschädigt und stürzt in der Nähe von Hiro. ab. Zero Two findet ihren Partner tot und lädt Hiro ein, den Mecha mit ihr zu steuern, und das Duo besiegt den Klaxosaurier im folgenden Kampf leicht. Mit einem neuen Partner an seiner Seite hat Hiro die Chance erhalten, seine früheren Fehler zu beheben, aber zu welchem Preis? Quelle: MyAnimeList